Existen varias teorías respecto de los detonantes de la guerra. En esencia, el revisionismo argentino y la visión tradicional paraguaya atribuyen un papel preponderante a los intereses del Imperio británico.2 n. 3 La visión alternativa pone el acento en la agresiva política del mariscal Solano López respecto de los asuntos rioplatenses.
El conflicto se desencadenó a fines de 1864, cuando el mariscal Francisco Solano López, presidente paraguayo, decidió acudir en ayuda del gobierno ejercido por el Partido Blanco del Uruguay, en guerra civil contra el Partido Colorado, apoyado éste militarmente por el Brasil. López advirtió a los gobiernos de Brasil y la Argentina que consideraría cualquier agresión al Uruguay "como atentatorio del equilibrio de los Estados del Plata", pero tropas imperiales invadieron territorio uruguayo en octubre de 1864.
El 12 de noviembre de 1864, en represalia por la invasión brasileña, el gobierno paraguayo se apoderó de un buque mercante brasileño y del gobernador de la provincia brasileña de Mato Grosso, dando inicio a la Guerra. La primera etapa consistió en la invasión del Mato Grosso, en diciembre de 1864, durante la cual fuerzas paraguayas ocuparon y saquearon gran parte de esa provincia.
Sin haber recibido aún ayuda externa, y atacado por las tropas de Venancio Flores, los invasores brasileños, la escuadra imperial y un importante apoyo logístico del gobierno argentino,3 el gobierno uruguayo se vio obligado a rendirse. Solano López solicitó autorización al presidente argentino Bartolomé Mitre para atravesar territorio argentino rumbo al Uruguay con sus tropas, solicitud rechazada por Mitre. Haber permitido que tropas beligerantes atravesaran por su territorio hubiese constituido un abandono de la posición hasta entonces públicamente neutral de la Argentina; por otro lado, el gobierno argentino simpatizaba con el Partido Colorado del Uruguay. En respuesta, tropas paraguayas ocuparon la ciudad de Corrientes en abril de 1865, forzando a la Argentina a entrar en la guerra, aliada con Brasil y el nuevo gobierno uruguayo. A partir de ese momento ya puede hablarse de «Guerra de la Triple Alianza».
Fuera de Buenos Aires y Rosario, la entrada argentina en el conflicto fue impopular, hasta el punto de que gran parte de las tropas enviadas lo fueron forzadamente.
La guerra terminó en 1870 con una derrota total del Paraguay, que conllevó también un desastre demográfico: según las distintas fuentes, el país perdió entre el 50% y el 85% de su población y quizá más del 90% de su población masculina adulta.4
Paraguay perdió gran parte de su territorio — 169.174 km² — y fue obligado a pagar una abultada indemnización de guerra: el préstamo de £ 200.000 recibido de Inglaterra debió saldarse con sucesivas refinanciaciones, llevando la suma a £ 3.220.000.
